심근 세포의 에너지 소비의 약 66%가 이온 농도 유지를 위해 Na-K 펌프에서 소비되고, 나머지는 cross-bridge의 형성에 소비된다. 따라서 본 실험에서는 돌연변이가 발생한 조건과 정상조건을 가지고있는 각 세포의 전기 생리학적 이온 농도 변화를 통해 상황에 따른 세포의 대사율 차이를 예측하고자 하였다. 이를 위해서 Edison SW의 2D_EP_TN2006 사이언스 앱을 사용하여 정상 조건과 L532P 돌연변이가 발현한 조건에서의 Sinus Rhythm 이 있는 상황에서, Reentry가 발생한 상황에서 그리고 spiral wave breakup 이 발생했을 때에 따른 2차원 심실 전기생리 시뮬레이션을 진행하였다. 각각의 상황에 따른 세포의 대사율을 비교하기 위해 각 노드에서 Cross-Bridge를 형성할 때 발생하는 CCCC2+농도와 NNN +/KK+ 펌프를 통해 이동하는 이온의 총 농도 구하였다. 그리고 각 상황에서의 이온 농도 값들을 비교하여 나타나는 대사율의 차이를 예측하였다. 정상조건에서의 심실 세포가 Sinus Rhythm을 나타낼 때의 Na-K펌프의 이온농도가 제일 높았으며, 그 다음으로 높은 값을 나타내는 세포는 reentry가 발생한 세포였다. L532P 돌연변이가 발생한 조건의 세포들에서는 Sinus Rhythm을 가진 세포가 높은 값을 나타내었고 reentry의 발생을 가진 세포가 제일 낮은 값을 보였다. 반대로CCCC2+이온의 농도값은 돌연변이가 발생한 조건을 가지고 있는 reentry 세포가 제일 높은수치를 나타내었고, 그 다음으로는 Sinus- Rhythm의 세포가, 그리고 정상조건의 reentry 세포 순서로 수치가 높았다. 마지막으로 정상조건의 Sinus Rhythm을 가진 세포의CCCC2+이온농도가 제일 결론적으로 Sinus Rhythm이 발생한 세포보다 reentry가 발생한 경우에 대사율이 감소하며, L532P 돌연변이가 발생한 조건이 이러한 대사율의 감소폭을 더 증가시켰다.

본 연구의 목적은 비구획분석과 약동학적 동등성 분석 시에 통상적으로 사용하는 유료 라이선스의 소프트웨어 이외에 무료 오픈 소스를 사용하는 R 소프트웨어의 패키지를 이용하여, 비용절감 및 사용자의 저변 확대에 기여함에 있다. 이를 본 연구진이 실제 수행한 1상 임상시험에서 얻어진 약동학 데이터에 이를 적용하여 기존 유료 소프트웨어 사용 시와 동등한 결과값을 도출하였다.

본 연구의 목표는 Dalphin 앱을 활용하여 in vitro 실험값과 동물실험 약동학 결과값을 통해 인간의 약동학 파라미터를 예측하는 방법을 쉽게 이해하고자 함이다. 앱을 이용하여 다양한 in vitro 실험값들과 동물실험 결과 값의 변화에 따른 인간 약동학 파라미터의 변화를 확인할 수 있고 그에 따른 혈중의 약물 농도를 다양하게 시뮬레이션 할 수 있다.

심장 근육에 혈액을 공급하는 혈관인 관상동맥의 협착 발생은 매우 위험하다. 또한 이를 정확하게 진단하는 것은 매우 중요하다. 관상동맥 협착 심화도 판단을 위한 여러 지표 중 심근분획 혈류 예비력(Fractional flow reserve, FFR)과 순간 혈류 예비력(Instant flow reserve, iFR)이 실제 임상에서 많이 사용되고 있다. iFR은 혈관 확장제를 투여하지 않고 측정이 가능한 장점을 가지고 있다. 하지만 이러한 지표들은 침습적인 방법이라는 단점을 갖고있다. 이를 극복하고자 시뮬레이션 방법을 이용한 FFR지표 계산방법은 현재 여러 연구팀이 연구를 수행중인 반면 시뮬레이션 방법을 이용한 iFR 계산에 관한 연구는 크게 진행 되지 않고 있다. 따라서 본 연구에서는 시뮬레이션 방법을 이용한 FFR과 iFR결과를 비교함으로써 시뮬레이션된 iFR의 진단 효율성을 판단하고자 하였다. 이를 위해 환자 영상 이미지를 바탕으로 3차원 관상동맥 모델을 재건한 뒤, Navier-Stokes equation을 기반으로 한 Computational fluid dynamics(CFD) 해석을 진행하였다. 해석 결과를 분석하기 위해 Bland-Altman plot 분석과 ROC curve 를 이용한 분석을 진행하였다.

심장세동 시 발생하는 전기적 회오리 파형의 중심을 찾는 것은 부정맥으로 인한 복잡한 전기적 패턴을 분석하는데 있어서 중요하다. 본 연구는 심실의 2차원 조직모델에서 발생하는 회귀성 파동의 전기적 복잡도를 지배주파수와 위상특이점 검출 방법을 사용해 확인하고자 하였다. 심실 조직세포의 2차원 조직 모델에서 안정적으로 전기적 회오리 파형이 발생할 때 지배주파수와 위상특이점을 구해 이를 관찰하였다. 지배주파수는 회귀성 파동의 중심부가 아닌 곳보다 중심부에서 더 높은 값으로 측정되었다. 위상특이점 검출 방법으로 검출한 회오리의 중심은 위상특이점과 일치하였다.

The early onset infantile epileptic encephalopathy (EIEE) is known to develop before 6 months of age and intractable to conventional treatments. Among the mutations related to EIEE, the N258S on chromosome 20 was targeted to investigate the mechanism of hyperexcitability in human neuron and screen drugs with therapeutic efficacy. The N258S KCNQ2 mutant was co-expressed with KCNQ3 in HEK293T cells. The patch clamp study was conducted to see the functional impacts of the N258S mutation on KCNQ2 channel. Maximum conductance and speed of activation were significantly affected by N258S mutation. Possible channel activators including retigabine and flupirtine were tested to see whether they can reverse the effects of N258S mutation on KCNQ currents. KCNQ currents of wild-type, mutant, and drug-treated mutants were reproduced on the computational model of KCNQ channel. Then, the models of KCNQ channel were incorporated into the computational model of human neuron. Computational simulations suggest that the mutation induces hyperexcitability of neuron and flupirtine could reverse the excitability to normal.

생물학적동등성은 비구획분석으로 계산된 약동학적 파라미터를 사용하여 통계 분석을 수행함으로 판단할 수 있다. 현재는 이러한 분석을 위해서 여러 상용 소프트웨어를 필요로 하는 복잡한 단계를 거쳐야 한다. 따라서 분석 시간이 오래 걸리고 많은 비용이 소모되었다. 본 저자들은 EDISON 사이언스 앱을 사용하여 이 두 과정을 통합하였고, 이로서 농도-시간 자료로부터 비구획분석과 생물학적동등성 통계 분석까지 연속적으로 가능하게 되었다. 본 연구가 제시하는 EDISON 사이언스 앱을 통한 방법을 통해 정확한 분석을 빠른 시간에 수행할 수 있을 뿐만 아니라 오류를 줄이고 비용을 절감하는 효과를 가져올 수 있다.

본 연구의 목적은 in vitro 실험 결과를 활용하여 human PK parameter를 예측하는 것이다. 동물 실험 데이터(Weight, VSS, VC, Q)값을 입력하고, 입력한 데이터를 이용하여 모델을 적합하여 새로운 데이터가 생겼을 때, 그에 따르는 특성치를 예측하는 방법론이다. 본 연구에서는 R의 regression 기능을 활용하여 새로운 Weight 데이터를 입력하여 그에 대응하는 특성치를 예측한다.

심장 재 동기화 요법(cardiac resynchronization therapy; CRT)은 비 정상적인 QRS 파형으로 인한 심정지를 예방하는 치료기법 중 하나이다. 본 연구에서는 심실 재 동기화 요법의 새로운 기술 방향성을 검토하여, 향후 시뮬레이션을 통해 가상의 시술 환경을 구축하고 컴퓨터 시뮬레이션을 이용해 심실 재 동기화 요법 시술 이후 심장 형태에 따른 심장의 기능 및 상태를 예측하려고 한다. 이를 예측하기 위해서, 세포단위에서 장기 단위까지 고려한 통합 심장 모델을 개발하였으며, 환자 맞춤형 심실 모델의 전기전도 및 수축역학에 대해 연구를 진행할 것이다. 그 결과로써 환자의 전기전도 모델에서 도출된 데이터와 수축모델에서 얻은 수축, 이완기 시 혈압 그리고 ejection fraction 3가지 결과를 통해 비교 분석하였다. 실제 시술 이후 환자의 심실 상태에 대해 예측 할 수 있는 시뮬레이션 기법을 제안하고자 한다.

Treating atrial fibrillation (AF) through surgical or catheter ablation is based on the elimination of the AF-initiating triggers and the AF maintaining substrate. In paroxysmal AF, catheter ablation destroys the triggers successfully. However, the result in persistent atrial fibrillation is sub-par. Reentrant drivers (RDs) have been reported to contribute to the substrate of persistent atrial fibrillation (PsAF). However, the linking of RD formation to PsAF perpetuation has been unknown. This is because RDs are difficult to detect in PsAF patients with conventional techniques. To determine the relationship between fibrosis spatial distribution and RD and predict the areas where RD regions sustain, fibrosis information was randomly distributed in human atrial model and the distribution was expressed using fibrosis density (FD) and Fibrosis entropy (FE). Support Vector Machine (SVM) classifier was then trained to classify the organizing centers of RDs (i.e. phase singularities; RD-PSs) regions from non-RD-PS regions based on FD and FE values. As a result, SVM classifier predicted RDs with accuracy of 99%. RDs were prevailed in limited areas of the atria. In conclusion, the atrial tissues in the RD regions had relatively high values of both FD and FE.

Alternans is the periodic beat-to-beat alternations in the shape of cardiac electrical signals, such as action potential duration (APD; APD alternans). A preliminary study explains that decreasing only the ryanodine receptor (RyR) inactivation rate constant (kiCa) induced the generation of action potential duration (APD) alternans at slow heart rates of 400 ms. The goal of this study is to find other cellular changes which play a role to the APD alternans at slow heart hearts. We conducted a single-cell simulation by scaling each parameter once independently and several combinations of scaled ionic parameters in the human ventricular model. For evaluating alternans, the model was paced from 750 to 180-ms cycle length (CL), and APD alternans in all CL was analyzed. In conclusion, combining scaled ionic parameters was able to induce the occurrence of APD alternans at slow heart rates compared to scaling the parameter once independently.

본 연구에서는 빈맥성 부정맥 연구에서 주로 사용되는 전기적 불안정성 지표인 dominant frequency와 phase singularity, filament와 심장의 기계 역학적 수축 효율 사이의 관계를 규명하였다. 또한, 이러한 전기적 정량값들을 사용한 수축 효율의 예측 가능성을 확인하였다. 흥분-수축 연성 시뮬레이션을 통해 다양한 전기적 패턴에 따른 전기적 정보들을 측정하고 그에 다른 심 박출량을 구하였으며, 다중 회귀 분석을 사용해 수축 효율을 예측하기 위한 회귀식을 도출하였다. 그 결과, 전기적 정보들을 독립적으로 사용해 수축 효율을 추정할 때는 활동전위기간을 사용한 예측의 정확도가 89.2%로 가장 높았다. 하지만, 활동전위기간은 지배주파수와 강한 음의 선형 관계를 가지고 있어 모든 전기적 정보들을 동시에 고려한 수축 효율의 예측이 불가능 했다. 반면, 활동전위기간을 제외한 전기적 불안정성의 지표들 만을 사용해 수축 효율을 추정할 때의 그 정확도는 84.1%였다. 결론적으로, 이러한 전기적 불안정성의 지표들은 기계 역학적 수축의 지표로도 사용될 수 있을 것이다.

Nowadays, it is known that the cause of electrical instability or arrhythmia in the heart is due to alteration or mutation in the ion channels. The goal of this study is to computationally analyze the effect of D172N KCNJ2 mutation in the electromechanical activation of the ventricle. We used a well-developed electromechanical ventricular model which combined electrophysiological model with the myofilament sliding to mimic “excitation-contraction” in myocardium with the addition of the D172N mutation model embedded. We compared three cases including ten Tusscher model, wild-type (WT), heterozygous WT/D172N, and Homozygous D172N mutation conditions. The results show that the electrical wavelength of WT/D172N was shortened, and it shortened further under the D172N mutation condition. The wavelength shortening impact to the contractility which lowering the left ventricular and aortic pressures, ejection fraction, and cardiac output. The electrical wavelength shortening due to D172N mutation can be investigated further and can possibly be treated with an appropriate potassium conduction block.

Sinoatrial nodal cell(SANC)의 pacemaking 가설은 주로 funny channel에 중점을 두었으나, 또 다른 부분으로 세포막의 ion channel 전류가 만들어내는 ‘membrane clock’과 세포 내 Ca2+의 주기적인 변화인 ‘Ca2+ clock’의 연관이 연구되고 있다. 두 clock의 연결점 중 하나는 diastolic depolarization에서 Na+-Ca2+ exchanger(NCX)를 통한 내향전류의 membrane clock에 대한 기여이다. 본 연구는 이에 중점을 두어 Fabbri et al의 SANC computation model을 활용하여 이 기여도를 보고자 하였다. 실험은 model의 다른 부분들을 일정하게 유지한 상태로 NCX의 발현도를 줄인 후와 줄인 steady state에서 다시 회복시켰을 때의 acute phase를 관찰하여 진행하였다. NCX의 발현도를 줄였을 때의 acute phase에서 Ca2+ clock은 NCX의 역할이 줄어듦에 따라 늘어난 Ca2+의 Ca2+-dependent inactivation으로 활성이 줄었으며, 이와 연관되어 membrane clock 활성도 감소하였다. NCX의 발현도를 회복시켰을 때는 정반대의 결과들이 관찰되었다. Acute phase의 변화 중 주목할 부분은 diastolic depolarization rate(DDR)로, NCX의 발현도를 줄였을 때는 DDR의 순간적인 급감이, 정상 수준으로 회복시켰을 때는 DDR의 순간적인 급증이 나타났다. 이는 NCX를 통해 Ca2+ clock이 membrane clock에 영향을 미쳐 DD에 기여함을 보여준다.

신경세포에서 활동전압 전도과정은 인체에서 신경기반 기능을 수행하는 핵심적 기전이다. 활동전압 전도는 기본적으로 활동전압의 자가발전적 특징과 케이블특성인 공간상수라 불리는 상수에 의해 결정되며 이에 영향을 주는 수초화, 굵기, 이온통로밀도, 온도 등에 의해 영향을 받는다. 그러나 이러한 요소들에 의한 신경세포 활동전압전도 양상을 볼 수 있는 모델이 없어 실제 수초화된 신경세포의 구조가 왜 이렇게 구조를 가져야 하는지에 대한 통찰적 이해를 하기 어려운 면이 존재한다. 이에 축삭돌기를 따라 전달되는 활동전압 전도모델을 구현하여 위의 여러 요소들에 의한 전도속도를 비교 분석하여 신경세포 구조와 기능 측면을 고찰하고자 하였다.

우심실의 흥분-수축 연결과 수반하는 생리 특성을 연구하는 것은 폐동맥 고혈압에 의해 유발되는 우심실 부전의 병태생리를 이해하는데 필수적이다. 그럼에도 불구하고 대부분의 심실근세포 연구는 좌심실근세포에 국한되어 있다. 발생의 근원이 다르며, 서로 다른 생리환경에 노출되어 있는 좌-우 심실근세포의 흥분-수축 연결의 차이점을 규명하는 연구가 필요하다. 본 연구진은 전기적 자극에 의한 심근 막접압의 변화와 세포내 칼슘 농도의 변화, 수반하는 심근세포의 수축에 대하여 좌-우 심실을 비교하였다. 우심실은 좌심실에 비해 짧은 활동전압 기간을 보인데 반해 칼슘농도의 변화와 수축은 큰 차이가 없었다. 반면 칼슘 민감도는 좌심실에 비해 우심실이 낮았다. 이 현상을 규명하기 위하여 심근세포 섬유의 칼슘 결합 단백질의 양을 측정 하였다. 좌심실에 비해 우심실은 트로포닌 단백질의 발현이 적었다. 따라서 비교적 적은 양의 칼슘이 유입, 유출 되더라도 세포내 칼슘이 결합할 구조 단백질이 적기 때문에 세포내 칼슘 변화와 수축에 큰 차이 가 없는 것이며, 이를 수학적 모델을 사용하여 규명하였다.

심실 내부에 가해지는 수축력에 의해 심실 내부 벽에는 큰 무리가 될 수 있다. 이로 인해 다양한 심장질환인 부정맥, 심실 세동 등을 유발한다. 따라서 본 연구에서는 가상 심장모델을 구축하여 컴퓨터 시뮬레이션을 통한 수축이완시의 심장 상태를 살펴보고자 하였다. 이를 위해서 개 심장 모델을 활용하여 3차원으로 이뤄진 심장모델을 구현하였다. 심장모델의 전기생리학 기전에 기초한 전기전도 해석을 수행하고, 전기전도 해석 시 발생되는 칼슘이온의 농도변화를 활용하였다. 시간에 따른 칼슘 이온의 심장 수축 영향을 바탕으로 비선형 유한요소법을 이용, 3차원 심장의 수축역학을 해석하였다. 이러한 기전으로 심장 근육에 부하되는 응력(tension)를 계산하고, 이렇게 계산된 심근의 응력분포에 대해 관측 및 분석을 진행하였다.

미병의 예방과 관리의 중요성이 거론되고 있으나, 미병에 대한 분류나 진단을 위한 확고한 근거가 미약한 상황으로서 미병 진단 인자 분류를 위한 생리시스템 모델 개발이 필요한 시점이다. 본 연구의 목적은 개발한 생리학적 모델이 미병 단계를 구별하는데 효과 및 유용성이 있는지를 임상 검증하기 위하여 생리학적 모델 인공지능 시뮬레이션을 개발하고자 함이다. 인공지능 계산은 3 층으로 구성된 네트워크를 이용하였으며 각 층은 30 개의 neuron들로 구성하였다. 인공지능망의 입력 값은 나이, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 심박수 값 (입력 값 4 개)이고 출력 값은 혈관 저항값인 Ra이다. 머신러닝 차수를 높이면서 인공지능을 사용하지 않은 생리적 모델로부터 도출된 결과와 인공지능을 통하여 계산된 결과를 비교하였다. 개발된 인공지능계산을 이용한 생리시스템 모델은 대량의 표본집단에서 임상검증에 기여할 것이다.

심장 이온통로의 변화는 활동전압의 모양과 길이에 영향을 주어 심부정맥을 유발한다. 산화적 스트레스의 증가로 인해 생체에 침착이 증가하는 지질산화물 (4-HNE, 4-ONE)는 여러 단백질 및 이온통로에 영향을 주는 독성이차전달자로 알려져 있다. 본 연구자는 선행 연구를 통해 4-HNE와 4-ONE 의 단기간 노출이 심실근세포에 발현되는 3종류의 이온통로 (IKr, IKs, ICa,L)의 전류감소와 kinetics변화를 일으키고, 심실근세포의 활동전압길이가 증가하는 것을 확인하였다. 두 물질이 이온통로들에 준 영향은 유사하였으나, 활동전압길이의 증가 정도가 4-ONE에서 더 크게 나타났다. 활동전압의 연장에 차이가 나는 원인과, 두 지질산화물이 또 다른 이온통로에 미치는 영향 유무를 예측하기 위해서 Grandi and Bers human ventricular model[1]을 적용한 Integrated human ventricular myocyte model 프로그램 (developed by prof. Youm)을 활용하였다. 시뮬레이션으로 재현한 4-HNE와 4-ONE에 의한 활동전압은 실험으로 기록된 것보다 연장 정도가 작았다. 시뮬레이션 모델의 background Na+ 전류의 크기를 크게 하였을 경우, 실험에서 기록된 활동전압 길이에 상응하는 연장을 가져왔다. 그러므로, 4-HNE와 4-ONE는 실험으로 확인한 IKr, IKs, ICa,L 이외에 심장세포에 존재하는 내향전류 (Late Na+ current)의 크기를 증가하는 효과가 있음을 예측할 수 있으며, 실험적 검증이 요구된다.

이 연구의 목적은 심근경색의 발생 위치와 그 부피에 따른 심실의 여러 가지 생리학적인 특성들을 분석하는 데에 있다. 우리는 심근경색의 발생 사례를 총 8가지로 분류하여 각 병변의 발생 위치와 부피를 달리 하였으며 대조 군으로 정상 상태의 심장을 두어 기준 값으로부터 각 사례 별로 전체 심장 대비 심근경색 부위가 차지하는 비율, 압력-부피 선도, 1회 박출량(SV), 분당 심박출량(CO), ATP 소모율, 박출 효율(EF), 1주기의 1ATP 당 소모한 일의 양(SW/ATP) 등을 조사하였다. 또한 본 연구는 심근경색의 발생 위치와 부피에 따른 이의 심각성을 나타내고자 했기 때문에, 각 사례 별로 압력-부피 선도, 들의 변화율 및 세포가 괴사한 정도에 따른 수치 변화율을 퍼센트(%)로 표시하여 그 정도를 조사하였다. 심근경색을 가진 심장은 그렇지 않은 심장에 비해서, ATP 소모량이나 EF의 경우 각 사례 마다 상이한 결과를 가지기는 하지만, 대체적으로 더 적은 1주기 일량(SW) 및 1회 박출량(SV) 분포를 보였으며 SW/ATP의 값은 거의 일괄적으로 감소하였음을 확인하였는데, 이는 심실의 효율이 정상 심장에 비해서 떨어졌음을 의미한다. 결과적으로, 본 연구는 심근경색의 생리학적 특징들을 재확인함과 동시에 임상적으로 확인할 수 없는 특징들의 수학적인 분석과 더불어 심근경색의 공간 특징적인 현상들을 밝히고 있다.