심실 내부에 가해지는 수축력에 의해 심실 내부 벽에는 큰 무리가 될 수 있다. 이로 인해 다양한 심장질환인 부정맥, 심실 세동 등을 유발한다. 따라서 본 연구에서는 가상 심장모델을 구축하여 컴퓨터 시뮬레이션을 통한 수축이완시의 심장 상태를 살펴보고자 하였다. 이를 위해서 개 심장 모델을 활용하여 3차원으로 이뤄진 심장모델을 구현하였다. 심장모델의 전기생리학 기전에 기초한 전기전도 해석을 수행하고, 전기전도 해석 시 발생되는 칼슘이온의 농도변화를 활용하였다. 시간에 따른 칼슘 이온의 심장 수축 영향을 바탕으로 비선형 유한요소법을 이용, 3차원 심장의 수축역학을 해석하였다. 이러한 기전으로 심장 근육에 부하되는 응력(tension)를 계산하고, 이렇게 계산된 심근의 응력분포에 대해 관측 및 분석을 진행하였다.

미병의 예방과 관리의 중요성이 거론되고 있으나, 미병에 대한 분류나 진단을 위한 확고한 근거가 미약한 상황으로서 미병 진단 인자 분류를 위한 생리시스템 모델 개발이 필요한 시점이다. 본 연구의 목적은 개발한 생리학적 모델이 미병 단계를 구별하는데 효과 및 유용성이 있는지를 임상 검증하기 위하여 생리학적 모델 인공지능 시뮬레이션을 개발하고자 함이다. 인공지능 계산은 3 층으로 구성된 네트워크를 이용하였으며 각 층은 30 개의 neuron들로 구성하였다. 인공지능망의 입력 값은 나이, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 심박수 값 (입력 값 4 개)이고 출력 값은 혈관 저항값인 Ra이다. 머신러닝 차수를 높이면서 인공지능을 사용하지 않은 생리적 모델로부터 도출된 결과와 인공지능을 통하여 계산된 결과를 비교하였다. 개발된 인공지능계산을 이용한 생리시스템 모델은 대량의 표본집단에서 임상검증에 기여할 것이다.

심장 이온통로의 변화는 활동전압의 모양과 길이에 영향을 주어 심부정맥을 유발한다. 산화적 스트레스의 증가로 인해 생체에 침착이 증가하는 지질산화물 (4-HNE, 4-ONE)는 여러 단백질 및 이온통로에 영향을 주는 독성이차전달자로 알려져 있다. 본 연구자는 선행 연구를 통해 4-HNE와 4-ONE 의 단기간 노출이 심실근세포에 발현되는 3종류의 이온통로 (IKr, IKs, ICa,L)의 전류감소와 kinetics변화를 일으키고, 심실근세포의 활동전압길이가 증가하는 것을 확인하였다. 두 물질이 이온통로들에 준 영향은 유사하였으나, 활동전압길이의 증가 정도가 4-ONE에서 더 크게 나타났다. 활동전압의 연장에 차이가 나는 원인과, 두 지질산화물이 또 다른 이온통로에 미치는 영향 유무를 예측하기 위해서 Grandi and Bers human ventricular model[1]을 적용한 Integrated human ventricular myocyte model 프로그램 (developed by prof. Youm)을 활용하였다. 시뮬레이션으로 재현한 4-HNE와 4-ONE에 의한 활동전압은 실험으로 기록된 것보다 연장 정도가 작았다. 시뮬레이션 모델의 background Na+ 전류의 크기를 크게 하였을 경우, 실험에서 기록된 활동전압 길이에 상응하는 연장을 가져왔다. 그러므로, 4-HNE와 4-ONE는 실험으로 확인한 IKr, IKs, ICa,L 이외에 심장세포에 존재하는 내향전류 (Late Na+ current)의 크기를 증가하는 효과가 있음을 예측할 수 있으며, 실험적 검증이 요구된다.

이 연구의 목적은 심근경색의 발생 위치와 그 부피에 따른 심실의 여러 가지 생리학적인 특성들을 분석하는 데에 있다. 우리는 심근경색의 발생 사례를 총 8가지로 분류하여 각 병변의 발생 위치와 부피를 달리 하였으며 대조 군으로 정상 상태의 심장을 두어 기준 값으로부터 각 사례 별로 전체 심장 대비 심근경색 부위가 차지하는 비율, 압력-부피 선도, 1회 박출량(SV), 분당 심박출량(CO), ATP 소모율, 박출 효율(EF), 1주기의 1ATP 당 소모한 일의 양(SW/ATP) 등을 조사하였다. 또한 본 연구는 심근경색의 발생 위치와 부피에 따른 이의 심각성을 나타내고자 했기 때문에, 각 사례 별로 압력-부피 선도, 들의 변화율 및 세포가 괴사한 정도에 따른 수치 변화율을 퍼센트(%)로 표시하여 그 정도를 조사하였다. 심근경색을 가진 심장은 그렇지 않은 심장에 비해서, ATP 소모량이나 EF의 경우 각 사례 마다 상이한 결과를 가지기는 하지만, 대체적으로 더 적은 1주기 일량(SW) 및 1회 박출량(SV) 분포를 보였으며 SW/ATP의 값은 거의 일괄적으로 감소하였음을 확인하였는데, 이는 심실의 효율이 정상 심장에 비해서 떨어졌음을 의미한다. 결과적으로, 본 연구는 심근경색의 생리학적 특징들을 재확인함과 동시에 임상적으로 확인할 수 없는 특징들의 수학적인 분석과 더불어 심근경색의 공간 특징적인 현상들을 밝히고 있다.

배아줄기세포 유래 심근세포는 심근경색 등으로 심장이 제 기능을 다 하지 못할 때 치료적 목적으로 주사하여 환자의 심기능을 정상화 시키는 데에 쓰인다. 배아줄기세포 유래 심근세포는 페이스메이커 활동을 보이면서 막전압 고정상태에서도 주기적인 일과성 내향전류를 보이는 특징을 갖고 있다. 본 연구는 기존에 발표된 배아줄기세포 유래 심근세포의 시뮬레이션 모델을 이용하여 어떻게 하여 페이스메이커 활동이 나타나는지 그 기전을 밝히고자 하였다. 세포내 모든 이온을 고정하였을 때 모델 세포는 여전히 페이스메이커 활동을 보였다. 근장그물내 칼슘 이온을 고정하였을 때도 모델 세포는 페이스메이커 활동을 보였다. 그러나 Na-Ca 교환 전류를 차단하였을 때는 모델 세포의 페이스메이커 활동이 사라졌는데, 여기서 L-type Ca2+ 전류의 칼슘 의존성 비활성화 기전을 제거하자 페이스메이커 활동이 지속되었다. 또한 Na-Ca 교환전류와 L-type Ca2+ 전류만으로는 페이스메이커 활동이 보이지 않았으나 L-type Ca2+ 전류의 크기를 3배로 증가시키자 페이스메이커 활동이 다시 나타남을 확인하였다. 따라서, 배아줄기세포 유래 심근세포의 페이스메이커 활동은 Na-Ca 교환전류와 L-type Ca2+ 전류의 역할이 매우 중요하며, Na-Ca 교환전류는 L-type Ca2+ 전류가 비활성화되지 않도록 칼슘 이온의 농도를 조절하는 데에 큰 역할을 하는 것으로 결론을 내렸다.

막전압 고정 기법은 세포막 이온통로의 활성화 게이트, 비활성화 게이트의 물리적 성질 등을 밝힐 수 있다. 즉, 여러 다양한 펄스 프로토콜을 이용하여 활성화 게이트와 비활성화 게이트의 막전압 의존성을 구할 수 있다. 본 연구는 L-type Ca2+ 통로의 모델을 막전압 고정 기법 시뮬레이션에 적용하여 최적의 펄스 프로토콜을 얻기 위한 방법을 제시하고자 하였다. 비활성화 게이트의 막전압 의존성을 구하는 경우, 테스트 전압에서 +10 mV의 전압으로 가기 전에 0 ms, 5 ms, 20 ms의 gap을 주었는데 이 중 5 ms의 gap을 주었을 때 모델과 가장 가까운 관계를 얻을 수 있었다. 다음으로 활성화 게이트의 막전압 의존성을 구하는 경우, 일반적인 방법으로는 실제 관계와 크게 다른 결과를 얻었으나, 0 mV 이하의 막전압에 대해서만 막전압 의존성을 구하는 방법을 사용하여 실제 관계와 근접한 결과를 얻을 수 있었다. 따라서, 본 시뮬레이션 프로그램을 적절히 이용한다면 실제 세포실험에서 정확한 수치를 얻기 위한 펄스 프로토콜을 얻는데 활용할 수 있을 것으로 본다.

뇌혈관은 평상시 뇌조직의 필요량보다 더 많은 혈류를 수송할 능력을 가지고 있는데 이를 뇌혈관 혈류예비력이라 한다. 뇌혈관이 특정한 요인에 의해 협착이 생기면 뇌관류압이 감소하는데 이를 보상하기 위해 뇌세동맥의 내경을 확장시켜 뇌혈류를 유지하도록 하는 것이다. 따라서 예비력이 낮은 사람일 경우 협착으로 인해 혈관 내경이 좁아져 있다면 운동이나 스트레스 상황에서 뇌졸증 내지 뇌허혈의 위험이 증가된다. 따라서 본 연구팀은 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 뇌혈관 협착으로 인한 예비능 감소를 예측하였다. 이를 위해 환자의 MRA 영상 이미지를 영역화하여 3차원 격자를 생성하였으며 생성된 환자 맞춤 모델을 대상으로 전산유체해석을 진행하였다. 그리고 가상 협착을 모델에 적용하여 뇌혈관 협착률과 예비능의 관계를 분석했다.

본 연구의 목적은 단클론항체 (mAb) 약동학적 특성을 보다 쉽게 이해하고자 문헌에 보고된 mAb의 PK 모델을 구현할 수 있도록 시뮬레이션 모델을 만드는 것이다. 본 연구결과를 바탕으로 약물의 용법/용량, 각각의 모델 파라미터의 변화에 따른 혈중농도, 수용체 점여 등의 변화를 다양하게 시뮬레이션 해볼 수 있다.

관상동맥의 협착 병변의 위험성을 치료 및 예방하기 위하여 FFR(Fractional flow reserve)이라는 지표를 사용한다. 기존의 임상에서 FFR을 측정하기 위하여 침습적인 방법을 이용하여 진행하였다. 이러한 침습적 방법은 부작용의 위험성을 가지고 있기 때문에 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 계산하면 위험성을 해소할 수 있다. 하지만 현재 컴퓨터 시뮬레이션은 CT image를 이용하기 때문에 칼슘을 정확히 구별하거나 지질의 위치 등을 확인하는 것이 어렵기 때문에 FFR 결과에 오류를 발생시킬 수도 있고, 또한 전체 관상동맥을 해석하기 때문에 많은 계산량이 필요하다. 본 연구에서는 최근 높은 해상도를 가진 OCT(Optical Coherence Tomography)를 이용하여 이러한 한계점을 극복하고자 하고, 임상에서 측정한 FFR과 OCT에서 측정된 FFR은 비교하는 것이 목적이다.

Cardiovascular disease is the leading cause of death in America [1]. This kind of situation leads researcher to find out how to analyze the disease without using a living human heart. Computer simulation is the solution. Based on the existed clinical data and mathematical formulas from the journals, we can simulate a human heart activity using a computer. Moreover, we can also use the existed biological data in our simulation program, such as CellML (Cell Markup Language) [2].

데이터 처리 및 도표화는 임상 연구 보고서에 부록을 작성할 때 시간 소모적 인 작업이다. 저자는 SAS (버전 9.3) 및 R (버전 3.3.1: PK 플롯 생성 용)을 사용하여 CDISC/SDTM 표준에 부합하는 자동 부록 생성 시스템 (ARGUS)을 개발했다. 이 시스템은 하나의 주 프로그램과 세 개의 서브 프로그램으로 구성되어 있다. 일반적인 데스크탑 환경에서 제출 버튼을 누른 후 약 1 분 만에 데이터베이스 파일을 MS Word 형식의 부록 문서로 변환한다. ARGUS 시스템을 사용하여 약 8 일간 팀을 구성한 부록을 작성하던 작업이 6 ~7 시간 내에 완료되었다.

the aim of this study was to observe the combined effect of the CRT and LVAD on electromechanical cardiac behavior under LBBB and RBBB conditions computationally. We performed simulation by using advanced electro-mechanics model of failing ventricle combined with lumped model represents circulatory system, CRT and LVAD. We analyzed seven failing ventricle model including normal sinus rhythm, LBBB, LBBB coupled with CRT, LBBB coupled with CRT and LVAD, RBBB, RBBB coupled with CRT, and RBBB coupled with CRT and LVAD. We compared the effect from CRT and the effect from combined CRT and LVAD to both under LBBB and RBBB conditions. The results showed that the combined CRT and LVAD contributed a better hemodynamic compared to single CRT. This combined system synchronized the electrical activation greatly under LBBB and slightly under RBBB. It also shortened mechanical activation time which resulted short electromechanical delay. More importantly, the combined system produced better mechanical responses under both LBBB and RBBB conditions.

심근섬유증은 심장에서 전도 장애를 일으키며 심부전증상을 발생시킨다. 심근섬유증으로 인한 심장박동현상의 변화를 확인하기 위해 시뮬레이션 연구를 진행하였다. 심실의 유한요소 모델을 설계하고 무작위로 전도 블록을 생성하여 심근섬유증을 적용하고 그 비율을 조절하였다. 심근섬유증의 비율에 따라 전기생리학적 시뮬레이션을 진행하고 그 결과를 바탕으로 기계 수축 시뮬레이션을 진행하여 심실의 수축 변화를 확인하였다. 심근섬유증의 비율이 증가할수록 좌심실의 압력이 감소하고 박출되는 혈액량과 박출계수, 심장박동의 효율이 감소하였다.

전기적 신호의 이상으로 발생하는 심방 부정맥은 심방세동으로 발전하는 대표적 심장 질환이다. 이러한 원인에는 세포 내 이온 채널의 유전적 결함으로 인한 기전이 알려져 있다. 지속적인 연구로 밝혀진 대표적인 유전적 질환 중 하나로서 KCNH2 유전자 돌연변이가 있다. 본 연구에서는 KCNH2 유전자 돌연변이가 심방 부정맥을 유발하는 연관성연구를 기반으로 심실에서 의 심장 질환 발현 연관성을 확인하고 심실부정맥과 심실세동 가능성을 예측하였다. 이를 위해 Ten tusscher 세포 모델에 KCNH2 유전자의 N588K, L532P 변이를 적용하여 2차원과 3차원 시뮬레이션을 진행하였다. wild-type(WT)과 mutant-type(MT)의 전기전도 패턴을 비교했다. 그 결과 WT의 전도파형이 일찍 자가소멸(self-termination) 되는 것과 대조적으로 MT는 회귀성 파형이 유지되었다(WT : 3.6초간 유지, MT : 지속적). 따라서 본 연구를 통해 KCNH2 유전자 돌연변이가 심실 조직의 취약성 (Action Potential Duration 감소, WT : 270 ms, N588K : 130 ms, L532P : 100 ms)을 증가시켜 부정맥의 요인이 됨을 확인하였다.

약동학 지표를 구할 시 활용되는 비구획 분석을 Edison system에 적용하여 테오필린(Theophylline)과 인도메타신(Indomethacin) 데이터에 대한 분석을 실시하였다. 각각의 데이터에 대해 Edison 엡 내에서 농도-시간 곡선에 대한 그래프를 다양한 방식으로 구현할 수 있었으며, 계획한 R script를 통해 도출된 결과에서도 현재 임상적으로 가장 널리 쓰이는 비구획 분석방법 소프트웨어와 동일한 값임을 확인하였다. 또한 실제 비구획 분석보다 한 단계 더 복잡한 분석에 대해서도 실제 구현 가능함을 확인하였다. 이를 통해 앞으로 다양한 약동학적 분석방법을 Edison system 안에서 구현하고 활용할 수 있을 것으로 기대된다.

Caffeine has a long history of human consumption but the consumption of caffeine due to caffeinated energy drinks(CEDs) is rapidly growing. Marketing targets of CED sales are children, adolescents and young adults, possibly caffeine-sensitive groups and its effect for them can be significantly different from healthy adults. Caffeine-related toxicities among these groups are growing in number and a number of countries are recognizing severity of caffeine toxicities. Previous research showed prediction of maximal plasma caffeine concentration profiles after the single CED ingestion and the primary aim of this study is to visually predict plasma caffeine concentration after the single and multiple ingestion of standard servings of CED. Based on the population pharmacokinetic model using Monte Carlo simulation, prediction of caffeine concentration leading to caffeine intoxication in the sensitive groups is quantitatively presented and visualized. This research also broadens the perspective by creating and utilizing diverse open science tools including R package, Edison Science App and Shiny apps.

Iks 칼륨 전류에 관여하는 KCNQ1유전자의 S140G 돌연변이는 심방세동에 영향을 미치는 대표적인 돌연변이 유전자로, 심방세동과 S140G 돌연변이의 상관관계를 밝히기 위한 연구들이 많이 진행되어 왔다. 하지만 S140G 돌연변이 유전자가 심방 세동 환자의 심실 반응에 영향을 미칠 수 있다는 선행연구를 비롯하여 심방과 심실의 활동전위에 영향을 미칠 수 있는 가능성이 있음에도 불구하고, KCNQ1 S140G 돌연변이 유전자의 심실세동에 대한 영향과 그 메커니즘에 대한 연구는 부족하다. 따라서 본 연구는 KCNQ1 S140G 돌연변이 유전자가 심실세동에 미치는 영향에 대한 컴퓨터 시뮬레이션 연구를 통해 그 상관관계를 밝히고자 하였다. 이를 위해 1차원 세포 모델을 비롯하여 2차원 심실세동 반응과 3차원 전기 생리학 및 기계적 수축 시뮬레이션을 진행하였다. 3차원의 전기생리학 및 기계적 수축 시뮬레이션에서는 심실의 박출 활동을 확인하기 위한 정상 박동 시뮬레이션과 심실 세동 발생시의 심실의 변화를 확인하기 위한 세동 시뮬레이션을 각각 진행하였다. 그 결과 KCNQ1 S140G 돌연변이로 인해 심실의 Iks가 증가되었으며, 그로 인해 심실의 활동 전위기간(APD)과 불응기(ERP)가 단축되는 것을 확인할 수 있었다. 또한 활동전위 지속 곡선(APDr)과 불응기 지속 곡선(ERPr)이 완만하게 나타났으며, 심근세포의 전도파장이 감소하였다. 3차원 정상 박동 시뮬레이션의 결과 표준형에서 보다 KCNQ1 S140G 돌연변이형에서 심실이 소모하는 ATP의 양과 박출계수가 감소하였다. 3차원 세동 시뮬레이션 결과 표준형에서는 심실세동이 종결되었으나, S140G 돌연변이 형에서는 심실세동이 종결되지않고 유지되었으며, 심실세동이 빠르게 발생하였다. 결론적으로, KCNQ1 S140G 돌연변이로 인해 증가된 심실의 Iks는 심실의 박출 효율을 감소시키고 심실세동을 발생시키고 유지시키며, 부정맥 발생의 위험성을 높일 수 있다.

Cobelli와 그의 동료들이 제안한 포도당 농도에 따른 췌장의 인슐린 분비 모델(Cobelli model)은 비교적 단순한 모델이지만 Grodsky의 실험 뿐만 아니라 일련의 관련 실험을 재현하였다. 하지만 이 모델은 췌장 베타세포 내 인슐린 분포를 미분형식으로 표현하였고, 적분을 통해 인슐린 양을 계산하였다. 그로 인해 각 시간 스텝에서 포도당의 양에 따라 적분 구간만큼 반복적인 계산을 수행해야만 했다. 이에 본 연구에서는 Cobelli model을 재현하면서 좀 더 효과적으로 결과를 얻을 수 있는 새로운 Multi-RRP model을 제시하였다. Multi-RRP model은 RRP를 과립의 자극 여부에 따라 RRPhigh와 RRPlow로 나누어 각각의 인슐린 분비를 계산하는 방법으로, 포도당의 변화에 따라 RRP의 수를 증가시켜 인슐린의 분비량을 산출한다. 이 Multi-RRP model의 시뮬레이션 결과는 Cobelli model과 동일한 경향을 보이며, Grodsky의 계단 실험과의 비교에서는 Cobelli model보다 실험 결과에 더 접근한다. 또한, 시뮬레이션 시간 비교를 통해 효율성을 확인하였고, Multi-RRP model이 Cobelli model보다 16배 이상 효율이 더 높은 것으로 확인되었다.